明知故问 | 日本为什么要批准人兽杂交胚胎实验？欲撬动药物市场“大蛋糕”？

实验初衷：解决移植器官紧缺问题

人兽杂交胚胎，并不是直接由人和动物交配产生的，而是采用各种细胞技术，把一种物种的细胞引入到另一种物种的胚胎当中，形成两种物种的细胞在胚胎内融合并生长的状态。

报道称，批准人兽杂交胚胎实验旨在针对器官移植捐赠率低及易出现排斥反应的现况，预料将为糖尿病等开启治疗新路向。

中内啓光曾在2017年做过一个动物实验，他把小鼠的iPS细胞引入到先天缺乏胰腺的大鼠胚胎中，让大鼠长出了一个小鼠的胰腺。更神奇的是，他之后把大鼠长出来的小鼠胰腺移植给了有糖尿病的小鼠，居然把患有糖尿病的小鼠给治好了。

用器官移植彻底解决重大疾病，这是中内啓光打算做人兽杂交生物的一个初衷。以中内啓光为代表的科学家认为，具有正常机能的人体器官，如若能在动物体内培育成功，则人类移植医疗领域很多问题都可迎刃而解，只有用动物胚胎来养育人类细胞，才能真正解决器官移植供体短缺的问题。

实验难点：异种移植目前仍存在巨大障碍

早前，有包括美国在内的少数国家允许这种引入人类细胞到动物胚胎的操作，但是一律禁止将这样的胚胎“生出来”，必须在其足月之前终止研究。

对于这种人兽杂交生物的诞生，不管是大众还是业界，最担心的就是伦理问题：生出来的杂交生物像人——尤其是在神经发育上获得了人类的细胞，大脑变得接近人类，具备人类的认知功能。

而且即便只是“想制造某一个器官是人类器官的杂交生物”，也可能存在引入的人类细胞跑到神经系统里去发育的问题。对于这个难点，中内啓光的回应是，他会尝试只做目标器官的生成，这样引入的人类细胞会只去往目的地，而不会乱跑去别的地方。

中内啓光举例说，比如现在我们需要一个胰腺，那么首先他的团队会通过基因技术，制造出先天性胰腺缺乏的实验动物胚胎，然后往动物胚胎引入人类iPS细胞(一种多功能干细胞，可以发育成其他的成熟细胞)，因为先天缺乏胰腺，iPS细胞会针对性的去生成胰腺，最终我们会获得一个适合人类的胰腺，可用于治疗患有严重糖尿病的患者。

其实，虽然该实验最终可能使人类可供移植器官出现新来源，但异种移植目前仍需要克服来自道德伦理和技术上的巨大障碍。

例如猪和羊的胚胎就很难让人类的细胞生长，缘于物种之间差异较大。据中内啓光去年的实验，他试过给羊胚胎引入人类iPS细胞，结果发现人类细胞在羊身上长势非常糟糕，不仅没有能成功长出胰腺这样的器官，数量还少得可怜。

中内啓光认为，日本政府这次批准他进行人兽杂交生物的培育，那么解决这其中的机制难题就是他的目标之一。他打算尝试对人类iPS细胞进行基因编辑，来克服它在某些动物胚胎里不生长的问题。

而一旦克服该技术难点，最终得以成功将杂交器官移植到人类身上，一方面将为全球患者带来福音，另一方面也将撬动背后庞大的糖尿病药物市场规模和格局。

事实上，日本这次批准的这个“人兽杂交”试验，目前仅仅是允许人类的细胞植入到动物的体内。培育成熟之后可以移植给其他动物，但仍严禁用于人类。

所以，试图通过人兽杂交试验获得器官移植，治愈人类糖尿病的想法能否真正实现，还有待长期观察。治疗糖尿病，药物治疗仍是长期主力。

图表1：糖尿病治疗方式概览

据前瞻产业研究院数据，1980年全球糖尿病患者人数1.08亿，2014年患病人数增至4.22亿。35年来糖尿病患者激增3.14亿人，平均每年增长近900万人，预计到2045年糖尿病患者可能达到6.29亿。

图表2:2014-2015年世界各国糖尿病患病人口分布(单位：百万人)

随着我国逐步步入人口老龄化以及生活方式的变化，糖尿病变为流行病。糖尿病患病率从1980年的0.67%飙升至2013年的10.4%。中国现已成为糖尿病患者(20-79岁)人数最多的国家。

根据IDF统计，2010年至2017年，我国糖尿病患者(20-79岁)人数由0.43亿攀升至1.14亿，2018年约为1.16亿人，2045年或将达到1.5亿以上。

图表3:2013-2018年中国糖尿病患病人数(单位：百万人)

随着患者数量的增加，治疗糖尿病药物的市场需求也会增加，推动这一类型药物的市场规模不断扩大。

中国是全球糖尿病药物消费大国，截至2017年，糖尿病诊断率不足50%，药物市场规模为515亿元。随着诊断率的提升，预计中国糖尿病药物市场规模将在2022年达到千亿规模。

糖尿病主要分为Ⅰ型、II型和其它糖尿病，其中90%以上为II型糖尿病。目前针对II型糖尿病的药物众多，分为四线治疗。二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂都可以单联治疗，属于基础用药，而胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂都属于“搭配用药”。

据前瞻产业研究院研究员刘建勋介绍，糖尿病(主要指II型糖尿病)治疗药物近几年的主要进展集中在GLP-1类似物和SGLT-2抑制剂，此类药物代表一种新的以心血管获益为目标的开发策略，目前国际上已经有多个品种获批上市。

达格列净为首个国内上市的SGLT-2类进口药物，但国内目前还没有此类原创的新药上市，国内有多家企业的DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂，以及另一类作用机制的GKA激动剂均尚在临床试验阶段。

图表4:2017年糖尿病药物市场格局

目前胰岛素是治疗Ⅰ型糖尿病的唯一药物，也是治疗II型糖尿病的重要品种。据IMS数据，2017年全球七大药品市场糖尿病治疗药物及胰岛素销售额达473.68亿美元，同比上一年增长了7.26%，全球降糖药总体市场已达690亿美元。近年来，胰岛素仍占据全球40%以上的降糖药销售收入比重。

图表5:2017年全球降糖药市场销售收入占比(单位：%)

截至2017年，我国糖尿病药物大多为传统药物，胰岛素使用率和国际存在一定差距，全球胰岛素在糖尿病用药中占比60%，而国内糖尿病用药比例远低于40%。同时，DPP-4、GLP-1及SGLT-2抑制剂等创新药物的销售收入仍较少。

近年来，国内胰岛素药物市场规模不断扩大，但2017年销量占全球比重仅为10%，仍有很大提升空间;发达国家使用胰岛素较多，欧洲销量比重达34%，位居第一，北美紧随其后。

不过，随着糖尿病患者收入的不断增加、国家医疗保险制度的扩大及抗糖尿病创新药的不断推出，在人兽杂交胚胎实验器官移植能真正用于治愈人类糖尿病之前，以胰岛素为代表的糖尿病药物市场仍有望显著受益。