谁来填上PD-1挖下的“大坑”？

 作者|林药师 来源|医曜

Keytruda（K药）为代表的PD-1药物，改写了癌症治疗格局，开创了免疫治疗（IO）的黄金时代。

可PD-1药物辉煌背后，却因应答率和耐药性问题而充满遗憾。PD-1药物400亿美元的规模之下，谁能填补PD-1挖下的坑，谁就有望成为IO疗法2.0时代的答案，这亦是全球各大药企争夺的焦点。

如何全面填补PD-1留下的空白呢？行业之中并未达成共识。有的企业布局药物联用，有的企业重注PD-1双抗。对于这个问题，拥有PD-1药物的复宏汉霖，自2022年5月就开始尝试解题，并最终在今年ASCO上给出了一个出人意料的答案——HLX43（PDL-1 ADC）。

8月14日，世界肺癌大会（WCLC）更新了最新（摘要）数据，显示出该分子在晚期实体瘤、特别是多数接受过检查点抑制剂治疗并失败的后线耐药NSCLC患者中的高效低毒潜力，尤其在EGFR野生型非鳞状NSCLC等亚组中展现了更瞩目的疗效，客观缓解率（ORR）达到47.4%，且安全性良好。 

当然，HLX43距离最终成药还有一定的距离，尚存不确定因素。但现有的数据已经足以说明PD-1药物留下的坑是可以完美填上的，矗立于潮头的复宏汉霖HLX43无疑是最有希望的玩家。

01

横空出世的“补全计划”

肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症，大部分肺癌患者确诊时已处于疾病晚期阶段，如肺癌Ⅳ期五年生存率就小于5%。

据GLOBOCAN最新数据显示，2022年全球约有超过248万新发肺癌病例，占癌症新发病例的12.4%，这其中约85%的肺癌类型为非小细胞肺癌（NSCLC）。进一步划分，NSCLC又可分为鳞状细胞癌（约30%）、肺腺癌（约50%）以及其他癌种。

图：NSCLC分类一览

现阶段，表皮生长因子受体（EGFR）是公认的肺癌第一大驱动基因，围绕这一靶点已经诞生了三代EGFR-TKI，整体治疗方案已经趋向于成熟。可即使如此，依然没有彻底改变肺癌预后较差的局面，原因在于“野生型”的患者才是大多数。

所谓“野生型”，其实是一个相对概念。肺癌细胞中常存在驱动肿瘤生长的基因突变，如EGFR、ALK、ROS1等，这些含有基因突变的肺癌即被称为“突变型”。通过基因检测，若未发现某基因突变，即为相应基因的“野生型”。在全部NSCLC患者中，EGFR野生型的占比高达70%-85%，涵盖几乎所有的鳞状细胞癌和大部分的肺腺癌患者。

由于缺乏驱动基因，无法使用针对性的靶向药物，因此“野生型”肺癌十分难治，好在PD-1单抗的出现，解决了“野生型”肺癌难以对症下药的难题。然而，PD-1药物虽好，但却并不是万能的。

即使在PD-L1高表达的NSCLC癌患者中，单药有效率也不足40%，多数初始响应的患者最终会在12-18个月内重新出现疾病进展。而一旦PD-1药物耐药后，化疗则成为唯一治疗手段，无进展生存期（PFS）仅有2-3个月，有效率仅有10%左右。

HLX43是一款靶向程序性死亡-配体1（PD-L1）的新型ADC候选药物，由公司自研的全人源IgG1抗PD-L1抗体，与宜联引进的创新连接子-拓扑异构酶抑制剂荷载偶联而成，药物抗体比（drug-to-antibody ratio, DAR）约为8。

它巧妙兼顾了PD-1的肿瘤免疫作用和ADC毒素的精准杀伤，其毒素不仅能够基于靶点内吞进入肿瘤细胞后释放，还可以在肿瘤微环境中释放后借助旁观者效应进入肿瘤细胞，阻断DNA复制，从而导致肿瘤细胞凋亡。

HLX43的I期临床研究结果首次在2025 ASCO上公布，WCLC将更新更大样本量数据：提示HLX43良好的耐受性，不同剂量下均未产生新的安全信号，对标准疗法治疗失败的晚期实体瘤患者、尤其NSCLC、TSCC患者显示出令人鼓舞的初步疗效。

具体而言，HLX43的I期临床研究主要分为两大部分：Ia（剂量递增阶段）及Ib期（剂量扩增阶段）患者的既往中位治疗线数分别为2和3。其中，Ib期患者之前均接受过铂类药物治疗。也就是说，HLX43入组的患者，尤其是Ib期的NSCLC患者，基本都是经过IO以及其他方案治疗后的末线耐药人群，能在这样的基线患者中取得38.1%（2mg，21例）和33.3%（2.5mg，21例）的ORR是非常不易的。更为惊喜的是，几近终末期的脑转移NSCLC患者的疾病控制率（DCR）达到100%。对于几乎100% EGFR野生型的肺鳞癌患者，亚组ORR为40%，数据可以说相当亮眼。此外，在EGFR野生型的非鳞状NSCLC患者中，HLX43展现了更为优异的疗效，客观缓解率（ORR）达47.4%。

同时，HLX43在PD-L1阳性/阴性/未知患者人群中皆显示良好的疗效，在PD-L1阳性NSCLC患者（n=50）ORR为32.0%（16/50），而PD-L1阴性/未知的患者（n=19）ORR为31.6%（6/19），无明显差异，提示不依赖肿瘤标志物筛选。

以最终的结果看，无论肺癌分型，PD-L1表达水平，亦或是否发生脑转移和肝转移，HLX43均展现出良好的疗效，有望完美填补PD-1单抗耐药后所留下的临床空白。

疗效出众的同时，HLX43还展现出极好的安全性，尽管所有患者均报告有治疗期间出现的不良事件（TEAEs），但大多为较轻的1-2级。发生3级及以上TRAE的患者为5例（23.8%），均来自3 mg/kg和4 mg/kg组，最常见的为中性粒细胞计数降低（19%）、白细胞计数降低（19%）和贫血（14.3%）。值得关注的是，本研究中报告了免疫相关不良事件（irAE），提示HLX43可通过免疫激活机制强化抗肿瘤疗效；而报告irAE患者人群ORR得到提升。

一直以来，ADC药物都极容易出现毒性副作用，而血小板是否减少就是关键性指标。在2.0 mg/kg剂量下HLX43血液学毒性较低，且没有出现血小板下降和中性粒细胞下降，展现出良好的安全性，这才是ADC药物能否站上一线的前提。

综合来看，低毒、广谱、疗效好，是对于HLX43 I期临床数据的高度概括，而这正是一款大药所需要的特质。

02

一次全方面超越

纵观PD-L1 ADC赛道，目前入局的玩家并不多，公开可查的信息仅有3款靶向PD-L1的ADC产品（含双抗ADC）进入临床，而HLX43是唯一进展至国际多中心Ⅱ期临床的。

在HLX43公布临床数据之前，辉瑞收购Sengen所得的PF-08046054为这个赛道的领头羊，目前正处于临床I期，并计划在下半年开启Ⅲ期临床，而HLX43的横空出世无疑让业界开始重新审视这一赛道的竞争格局。

所有ADC产品都拥有三大核心要素：抗体、连接子、毒素。复宏汉霖的HLX43几乎在这三方面全部进行了差异化创新设计，相较之下曾经的“领头羊”辉瑞PF-08046054的设计已经略显陈旧。

图：HLX43结构图

抗体在ADC药物中，充当着“司机”的作用，它负责将细胞毒性有效载荷定向输送到肿瘤部位，经内吞后在细胞内释放毒素，所以抗体的亲和力与内吞效率对于ADC药物而言至关重要。

HLX43的抗体骨架采用复宏汉霖自主研发的HLX20，具有抗原的高结合能力及肿瘤细胞的内吞效率，同时HLX20是Fc端静默的抗体，无ADCC效应。相关研究显示，HLX20在靶点亲和力、肿瘤抑制功能、内吞能力等方面皆与阿替利珠单抗类似。辉瑞PF-08046054的PD-L1抗体同样消除了ADCC效应，亲和力与内容效率较为相似。

不过，HLX43在NHP Tox试验中表现出脱靶毒性较低的高稳定性，因此支持三周一次的给药间隔，而PF-08046054的给药频率则为三周两次。患者依从性方面，HLX43有着明显的比较优势。

连接子方面，HLX43采用的是可裂解的三肽连接子，引进自具有技术优势的宜联TMALIN®平台，不仅通过内吞途径胞内释放毒素，还能够在肿瘤微环境中激活释放毒素，实现毒素于“胞内”和“胞外”的双重释放。而辉瑞PF-08046054采用的则是传统VC-MMAE连接子，血液中稳定性较差，容易引发毒副作用。

毒素方面，HLX43更是优势明显。HLX43采用的是新型强效载荷毒素C24，DAR为8。辉瑞PF-08046054采用的则是二代ADC常用的 MMAE（vedotin）有效载荷，DAR为4，毒性不及C24而且半衰期更短，这成为其较为明显的技术短板。

今年的ASCO大会上，首次披露人体临床数据的HLX43即显示出超强竞争力，在PD-L1低表达的患者仍然显示出40%的ORR，且临床进度也几乎追上PF-08046054，展现出成为Best in class（BIC）和First in class（FIC）的双重潜力。

图：两款PD-L1 ADC药物Ⅰ期临床结果对比

辉瑞其实也看到了PF-08046054身上的不足，因此它已经悄然布局新一代药物PF-08046037，属于PD-L1 ISAC药物（抗体免疫刺激偶联物），采用甘露糖苷酶可切割的马来酰亚胺丙酰甘露糖接头，与基于咪唑喹啉的 TLR7 激动剂相连。不过这款药物目前仅处于临床前阶段，想要商业化仍有很长的路要走。

综合来看，HLX43在设计理念上全方面领先于PF-08046054，虽然二者临床进度相近，但HLX43却更像是下一代的迭代产品。

03

下一代“药王”

从现有临床数据看，PD-L1 ADC已然具备填补PD-1单抗身后空白的潜力，由于其靶点为PD-L1，具备抗癌广谱性，进而有望成为一款真正的“药王”级产品。

如果PD-L1 ADC产品后续发展顺利，那么它很可能复制第三代EGFR-TKI奥希替尼的成长逻辑。在奥希替尼之前，EGFR曾出现过两代产品，分别是吉非替尼为代表的第一代EGFR-TKI，阿法替尼为代表的第二代EGFR-TKI。之所以存在代际之分，其核心诱因正是患者不断出现的耐药性。

第一代EGFR-TKI其实已经十分优秀，它成功的将患者的平均存活周期由18个月提升至28.7个月，但最终还是败给了耐药性问题。真正让患者生存周期显著拉长的，正是神奇的奥希替尼，它攻克了T790M耐药性突变的问题，如今已经成为一款年销售额突破65亿美元的大药，这已经是吉非替尼销售峰值的10倍（吉非替尼销售峰值为6.47亿美元）。

与EGFR-TKI类似，目前PD-1单抗最核心的问题其实也是耐药性和应答不足，而ADC机制的加入有望攻克这个难题。当PD-L1 ADC疗效得到验证，它完全有希望像奥希替尼一样从后线提升至一线，甚至成为接替PD-1单抗的IO疗法主流（或与PD-1单抗联用）。

一语以弊之，PD-L1 ADC最大的特点正是有能力填补PD-1单抗留下的空白，但其核心价值却并不仅限于此，它是完全有潜力成为一线主流疗法的。如今，HLX43展现出的BIC和FIC双重潜力，极有可能助推其成为“药王”级别的大药。

令人更为惊喜的是，复宏汉霖的进击之路远不止于此，最新出炉的WCLC摘要中，复宏汉霖公布了HLX07联合斯鲁利单抗和化疗一线治疗晚期sqNSCLC 的ORR可达70%左右，获益显著。尤为有趣的是，此次亮相的II期临床的入排标准是EGFR表达H-score≥150，意味着精准针对EGFR中高表达人群。

上帝关上一扇门，必将打开一扇窗。EGFR野生型肺癌固然凶猛，但野生型≠无特征。另一组数据悄然揭示了新的突破口—肺癌患者中高达62%的患者却是EGFR高表达，鳞状NSCLC患者EGFR高表达率更是占到了总体的89%。这意味着，大量“野生型”患者其实具备潜在生物标志物，只是这个特征从未真正转化为循证治疗路径。

当前，PD-1抑制剂已成为晚期sqNSCLC一线治疗的主轴，但对于EGFR高表达亚群，并无专门设计的免疫联合策略。临床上的空白，让这一亚群长期处于“被平均”状态，是盲点，也是机会，这是一条看似冷门、实则潜藏巨大人群基数的精准赛道。

复宏汉霖正试图打破这一现状，结合既往研究，开展了HLX07（EGFR单抗）联用斯鲁利单抗（PD-1单抗）和化疗的多种联合方案，一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）患者，直指晚期sqNSCLC患者一线治疗的空白。

根据此次更新数据的摘要，HLX07联合斯鲁利单抗及化疗在EGFR高表达sqNSCLC患者中在两个剂量组中都展现出显著的抗肿瘤活性和持久疗效。中位随访18.6个月时，两个剂量组均实现了约七成的ORR；高剂量组DCR高达100%，PFS达到17.4个月，低剂量组的中位PFS在随访时尚未达到，两组的中位OS和持续缓解时间（DOR）均未达到，显示出疗效持久且有进一步改善的潜力。多数治疗期间不良事件（TEAEs）如皮疹、血小板减少等均在可控范围内，安全性良好。

如果这一路径在之后更大规模临床试验中被验证，不仅将填补临床盲区，也意味着行业有机会在标准分型之外，基于表达水平主动划定一个全新亚型——是一种“临床意义上的再分型”，路径精准，实则潜藏巨大人群基数。如果成功，这不仅是一个新方案的建立，更可能是肺癌免疫治疗分型逻辑的一次局部改写。

此外，“后IO时代”用药荒并非肺癌的特例，其他很多癌症也出现类似问题，如预后较差的胸腺癌就亟待安全且有效的新型治疗方案。由于胸腺癌普遍存在驱动基因缺乏、耐药机制复杂、不良反应严重等治疗局限，因此治疗手段严重受限。一线治疗主要为联合化疗方案，虽然K药已经获批二线疗法，却仍留下了巨大的需求空白。

结合HLX43的I期临床数据，晚期实体瘤患者整体ORR为36.8%，其中胸腺鳞状细胞癌（TSCC）疗效尤为值得关注，患者ORR达到75%（3/4），尽管患者基数过少，但从复宏汉霖近期的动作来看，计划在美国等地同步开展HLX43治疗胸腺癌中的国际多中心研究，足见还是非常看好产品在胸腺癌中的潜力。

胸腺癌之外，公司也在更广谱的实体瘤中进行POC试验，目前已累计启动7项针对非小细胞肺癌、结直肠癌、宫颈癌、肝细胞癌、食管鳞癌、头颈鳞癌、鼻咽癌等实体瘤的II期临床，探索联用自有的PD-1单抗的治疗方案，种种趋势显示其或将对标DS-8201 的开发路径，通过普适性验证，快速覆盖广泛瘤种，加速奔向下一款肿瘤治疗领域的重磅药物。

编者按：本文转载自微信公众号：医曜，作者：林药师