人类找到癌症的解药了吗?

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20 放大灯 • 2020-09-24 15:38:17  来源:放大灯 E3981G0

作者|一萌、普通酱  来源|放大灯(ID:guokr233)

9月17日,美国癌症协会等科研机构发布的2020年青少年癌症统计数据显示,近十年来,15~39岁年轻人癌症发病率不断上升,2020年,该年龄段新增癌症病例将达到8.95万。不过,也不总是坏消息,数据还显示,近十年来,年轻人的癌症死亡率平均每年下降1%[1]。

这要感谢医药科学的进步。21世纪第二个十年,人类对癌症的理解更深了一层,对抗武器也不断升级换代,癌症筛查与治疗的手段今非昔比。

人类抗癌简史

迄今为止,手术、放疗与化疗仍是人类治疗癌症的“三大件”。

1809年,美国人以法连·麦克道尔(Ephraim McDowell,1771—1830)在没有麻醉和消毒的情况下,从一位名为珍妮·克劳福德(Jane Todd Crawford)的女性身上切下重达30磅(约13.6千克)的肿瘤,这是人类有历史记录的第一例癌症手术[2]。

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人类历史上的首例癌症手术。图丨Encyclopedia Britannica

人类在1895年底就发现了放射性物质,但到1922年,库达尔才提出利用放射性物质治疗癌症[3],现代化的放射性钴远距离治疗始于20世纪50年代。

1949年,FDA批准实验性化疗药物:氮芥,用于治疗非霍奇金淋巴瘤。

到本世纪的第一个十年,这三种疗法依然是人类对抗癌症的主要手段:手术是治疗癌症的最常见对策,也是“在癌症发生淋巴结或远处转移之前消除许多种癌症的最有效方法”,放疗同样适用于局部和局限性肿瘤[4]。化疗则适用于全身性肿瘤。

不过,传统疗法局限性明显,一方面,手术应用范围有限(如对全身性癌症和晚期癌症无能为力),另一方面,放疗/化疗会给患者带来脱发、呕吐乃至血小板减少等副作用[5]。

进入21世纪以来,以靶向治疗、免疫疗法为代表的“精准医疗”成为癌症新疗法的关键词。靶向疗法主要针对控制癌细胞生长、分裂和扩散的蛋白质[6];免疫疗法则通过药物调节人自身免疫系统功能,杀灭癌细胞[7]。简单地说,前者是“精确制导武器”,后者则是“借刀杀癌”。

随着分子生物学的发展,免疫疗法类型繁多,大有将红旗插遍世界之势。

2015年12月5日,美国前总统卡特声称,自己黑色素瘤转移引发的脑转移癌变,在接受免疫疗法后,脑部癌变已消失[8]。消息引发美国大众媒体强烈关注,大量媒体以“免疫疗法治愈卡特”为主题报道,免疫疗法从此进入大众视野。

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免疫疗法的主要分类,制图丨放大灯团队。

参考资料:《默沙东诊疗手册》[7]  及 NIH National Cancer Institute[9]

美国前总统卡特所使用的免疫疗法,是美国默沙东公司的PD-1抑制剂帕博利珠单抗(因其商品名KEYTRUDA,常称K药),而“癌症居然可以被治愈”让PD-1抑制剂一时间声名大噪。

PD-1到底如何抗癌?

借刀杀癌

作为人体内的“异类”,癌细胞理应被免疫系统识别、攻击和消灭,但奇怪的是,肆无忌惮的癌细胞似乎逃过了免疫系统的监视。这正是癌细胞的狡猾之处:大部分乃至所有肿瘤,想要转变为高度恶性生长的癌症,逃避免疫系统攻击就至关重要[10]。

如何逃避免疫系统识别?

免疫细胞通过免疫检查点以确定正常细胞的身份,癌细胞就假造一个身份,骗过免疫检查点,让免疫系统认为癌细胞是“自己人”,由此逃过一劫。

这给人们抗癌提供了新思路:既然癌细胞通过欺骗免疫检查点,关闭免疫细胞的杀伤功能,那么抢在癌细胞行骗之前,让免疫细胞保持免疫功能即可。如果免疫细胞和癌细胞是在玩一场“通过闸门”的游戏,那么PD-1抑制剂可以通过“关闭闸门”使癌细胞的骗局失效,PD-L1抑制剂则可通过直接撕掉癌细胞的伪装,让癌细胞现形。

从1992年开始,詹姆斯·埃利森(James P. Allison)、本庶佑(Tasuku Honjo)和华人科学家陈列平的接力研究,发现了PD-1/PD-L1的作用原理。PD-1/PD-L1是站在分子生物学、免疫学和精准医疗肩膀上的新奇迹,它掀起了人类抗癌新革命。

免疫治疗为癌症治疗带来历史性突破已成公论,发现PD-1/PD-L1机制的两位科学家埃利森、本庶佑获得2018年的诺贝尔生理学或医学奖。

以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂,常以其出人意料的抗癌成绩封神,不仅是新世纪以来人类治疗癌症的突破性成就,也是人类科研产业化的典范。

目前,国内外已经上市了多个PD-1药物,在研/临床的PD-1还有数十种。各家PD-1开展的临床试验略有不同,数据结果和获批适用的适应证也不同。

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国内已上市PD-1类免疫检查点抑制剂概况。放大灯团队整理,信息截至2020年9月21日

明星药的成功来之不易

一款药物从实验室到临床应用,需要经过严苛流程。通常来说,国际上每10000个新化合物有5个能进入临床研究,而最终只有1个能成为新药上市[11],是真正的万里挑一。

而各国药监局批准了不同的PD-1药物上市,且彼此适应证差异明显,是因为即使PD-1同为一类药物,每个药物的生物结构还是存在区别。药监局要根据各自充分的临床试验数据来证明药物的疗效和安全,才能予以批准上市。

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一款新药研制流程。制图丨放大灯团队

资料丨陈小平,马凤余:《新药发现与研发》

据医药魔方统计[12],不同疾病领域的新药研发的临床试验成功率在67%~86%(判断试验成功的标准见[12]),而“升学率”(即药物进入下一阶段临床试验)为40%~80%。

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不同疾病领域临床试验成功率。图丨医药魔方[12]

在整个药物从化合物被发现到获批上市的过程中,临床试验是花费时间最长、投入最大的部分,是药物上市关键的第一块试金石。特别是Ⅲ期临床,必须通过成百上千人的试验,验证药物优于过往标准治疗才能获批上市,耗时1到4年不等。在该阶段,除了检验药物本身的有效性和安全性,同时考验着企业的研发策略和投入,需要耗费大量时间精力、和人力物力。

以中国高发病率的肺癌为例,目前开展中的Ⅲ期临床试验有数百例,但通过的成功者寥寥无几。

根据Lung Cancer Research Foundation整理,从2010年至2020年5月,仅有24种药物被FDA许可用于治疗肺癌,这还是2020年上半年大量药物被FDA审批通过的数字。

其中,包括K药、纳武利尤单抗(商品名Opdivo,常称“O药”)在内的四款免疫治疗药物获批用于治疗肺癌。但目前肺癌一线单药治疗中,已经攻破了三期临床这一难关上市的PD-1抑制剂,则仅有K药。

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肺癌药物批准历史。图丨LCRF.org [13]

到今天,已上市的PD-1药物已有很多种,还有更多新药物或已上市药物的新适应证正在临床试验期。

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2017/2019全球主要PD-1/PD-L1在试数量对比。

图丨Nature Reviews Drug Discovery [14]

译丨放大灯团队

PD-1市场竞争激烈,给其中的明星药物带来了更多压力和动力。以适应证最多的K药为例,Evaluate Pharma 报告称,到2019年底,至少有约1000项K药相关的开展中的临床试验[15]。

更多人的救命药

如上所述,既然PD-1抑制剂各不相同,那如果不同药物获批了同一个适应证,医生制定药物选择时有何重要参考依据?

如果排除药物在不同国家的适应证获批和经济因素,只看药物本身,那么长期数据如五年生存率,则是上市后验证药物疗效的另一块试金石。

就在刚刚结束的2020年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)期间,肺癌领域一线肿瘤免疫治疗的全球首个III期随机临床试验5年生存率数据公布,是来自K药的代号为KEYNOTE-024的研究,数据显示了对于PD-L1表达(预测PD-1/PD-L1疗效的生物标志物)阳性(TPS≥50%)的晚期非小细胞肺癌患者,五年生存率为31.9%[16]。这意味着,有近三分之一的患者成功活过了五年。而其中进一步接受完K药完整两年疗程的患者中,81.4%的患者活过了五年。

对于曾经的化疗时代只有5%五年生存率的晚期肺癌来说,这是人类正在靠近“治愈”癌症的又一座里程碑。

另一个代号为KEYNOTE-048的临床试验数据也在这次大会上首次公布了4年生存期数据,显示了对于PD-L1表达阳性头颈部鳞癌患者,一线K药单药使用长期疗效显著优于标准方案,4年生存率高达21.6%。而在十几年都无创新药突破的食管癌领域,KEYNOTE-590数据显示,K药令初诊的晚期食管癌患者中位总生存期达到12.4个月[17],有望向五年长生存和“治愈”靠近。

医学界每年都会不断更新临床数据,背后是无数患者和医疗卫生工作人员的付出,一个数据的更新可能不会直接对大众的生活产生影响,但会一环扣一环地推动医学进步。癌症发病率的上升虽令人无奈,但死亡率的下降虽然缓慢,仍是人类在不断靠近“治愈癌症”这一目标的证明。

人类找到癌症的解药了吗?

References:

[1] Kimberly D. Miller MPH. et al, Cancer statistics for adolescents and young adults, 2020,CA CANCER J CLIN 2020;0:1–17, https://doi.org/10.3322/caac.21637

[2] Encyclopedia Britannica: Ephraim McDowell https://www.britannica.com/biography/Ephraim-McDowell

[3] Encyclopedia Britannica: Radiation therapy https://www.britannica.com/science/radiation-therapy

[4] 默沙东诊疗手册(家庭版):癌症手术 https://www.msdmanuals.com/zh/home/cancer/prevention-and-treatment-of-cancer/surgery-for-cancer

[5] 默沙东诊疗手册(医学专业人士版):癌症治疗的方法 https://www.msdmanuals.cn/professional/hematology-and-oncology/principles-of-cancer-therapy/%E7%99%8C%E7%97%87%E6%B2%BB%E7%96%97%E7%9A%84%E6%96%B9%E6%B3%95

[6] NIH National Cancer Institute: Targeted Therapy to Treat Cancer https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/targeted-therapies

[7]  默沙东诊疗手册(医学专业人士版):癌症的免疫治疗 https://www.msdmanuals.com/zh/professional/hematology-and-oncology/tumor-immunology/immunotherapy-of-cancer

[8] Carter Center: Statement from Former U.S. President Jimmy Carter (December 05, 2015) https://www.cartercenter.org/news/pr/carter-center-statement-120615.html

[9] NIH National Cancer Institute: Immunotherapy to Treat Cancer https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy

[10] R.A.温伯格:《癌生物学》(第二版).科学出版社.2018.9,825页

[11] 陈小平,马凤余:新药发现与研发(第二版).化学工业出版社.2019.1 22页

[12] 医药魔方:全球新药研发成功率分析 https://mp.weixin.qq.com/s/4DmuOIq6xEkuqMlkSB1rnA

[13] LCRF:FDA approvals in lung cancer treatment https://www.lungcancerresearchfoundation.org/research/why-research/treatment-advances/

[14] Xin Yu J, et al. Trends in clinical development for PD-1/PD-L1 inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(3):163-164. doi:10.1038/d41573-019-00182-w

[15] Evaluate Pharma: Examining the Immunotherapy Landscape: 2020-2024 https://www.evaluate.com/cancer-immunotherapy-drug-classes-watch-2020-and-beyond

[16] 默沙东官网:First-Line Treatment With Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Doubled Five-Year Survival Rate (31.9%) Versus Chemotherapy (16.3%) in Certain Patients With Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Whose Tumors Express PD-L1 (TPS ≥50%)  https://www.merck.com/news/first-line-treatment-with-mercks-keytruda-pembrolizumab-doubled-five-year-survival-rate-31-9-versus-chemotherapy-16-3-in-certain-patients-with-metastatic-non-small-cell-lung-cance/

[17] 默沙东官网:Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus Chemotherapy Reduced Risk of Death by 27% Versus Chemotherapy as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Esophageal Cancer https://www.merck.com/news/mercks-keytruda-pembrolizumab-plus-chemotherapy-reduced-risk-of-death-by-27-versus-chemotherapy-as-first-line-treatment-for-locally-advanced-or-metastatic-esophageal-cancer/

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