mRNA疫苗之战：莫德纳为何输给辉瑞？

作者|李拓 来源|果壳硬科技(ID：guokr233)

谁才是2021年mRNA新冠疫苗的最大赢家?现在，莫德纳(Moderna)给出了答案：是对手辉瑞。

2月24日，莫德纳2021年年报发布，全年mRNA新冠疫苗Spikevax的销售额为177亿美元，售出疫苗8.07亿剂[1]，远不及辉瑞-拜恩泰科(Pfizer-BioNTech)的新冠疫苗Comirnaty的成绩：生产30亿剂(交付26亿剂)，销售额367.81亿美元。[2]

2020年全球新冠疫情爆发时，莫德纳不仅市值远高于拜恩泰科，而且拥有全球首款进入临床试验的mRNA新冠疫苗……那时的一切都很美好。为什么如今这家明星公司还是输给了对手?

从1961年人类首次发现mRNA，到2021年开始大规模制造mRNA疫苗，人类逐步完善了mRNA疫苗的理论与实验，并形成了复杂的专利网。

基于mRNA技术的新冠疫苗专利网信息，图源丨Nature[3]

数据显示，拥有最多专利的是德国生物科技公司CureVac，其次才是莫德纳和拜恩泰科。[4]但真正让mRNA疫苗大放异彩的还是后两家公司。

2020年以前，莫德纳的老板是媒体常客，拜恩泰科则异常低调。这家德国生物科技公司自成立后，就一直闷头做研究、发论文。

新冠疫情爆发后，莫德纳变得低调，拜恩泰科则在2020年4月宣布，与辉瑞达成合作研发mRNA新冠疫苗，并获得辉瑞1.85亿美元的预付款(含约 1.13 亿美元的股权投资)，并有资格获得未来高达 5.63 亿美元的里程碑付款，潜在总对价为 7.48 亿美元[5][6]。

此后，关于拜恩泰科mRNA疫苗的故事，话事人都成了辉瑞。事后，尽管有美国官员认为这是“美国制药史上最大的营销政变”[24]，但如果不与“宇宙药厂”辉瑞合作，拜恩泰科的疫苗绝无可能超越莫德纳。

辉瑞在供应链领域的压倒性优势，则是最直观的证明。

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mRNA疫苗：全球化供应链竞争

在mRNA新冠疫苗进入大规模生产后，终于迎来最严峻的考验——因为全球疫苗需求基数大，加上疫情持续反扑，导致mRNA新冠疫苗的生产供应链遭遇了原料、生产组件、周边物料(包括包装mRNA原料的一次性生物反应器、罐装疫苗的中硼硅玻璃瓶)和生产人员的短缺。

两家公司选择的生产模式，决定了它们的不同命运。拜恩泰科背靠辉瑞好乘凉，莫德纳使用分包模式，找CDMO代工，模式更保守，效果也更差。

由于专利、供应链等条件限制，导致莫德纳在制造过程中受到诸多环节拖累。而这一切，都要从脂质纳米颗粒(LNPs)说起。

用现有技术vs从零制造设备

脂质纳米颗粒是制造mRNA疫苗的重要成分，其作用在于保护mRNA不被免疫系统识别和攻击，并将mRNA送进细胞内。它包括四种成分(胆固醇、磷脂酰胆碱、可电离的阳离子脂质和聚乙二醇化磷脂)。其中可电离阳离子脂质最初专利归阿奎塔斯(Acuitas Therapeutics)所有，辉瑞-拜恩泰科选择购买非独家授权，并从 Croda International采购四种原料;莫德纳从德国的Corden Pharma采购四种原料。

不过，为绕开LNP专利，莫德纳研发了名为Lipid SM-102的自有专利阳离子脂质(尽管该专利与 Arbutus Biopharma公司还存在争议[7] )。

辉瑞-拜恩泰科、莫德纳疫苗简单成分表。

资料丨Jonasneubert.com[8]，制表丨果壳硬科技

但脂质纳米颗粒在包裹mRNA时，要使用到“冲击射流混合技术”(impingement jet mixing)，将脂质纳米颗粒与mRNA混合，形成mRNA疫苗。该技术原理是：将各种脂质溶解在乙醇中，mRNA溶于酸性水缓冲液中，通过Y形入口快速混合，先稀释乙醇，脂质的溶解度降低，在混合溶液中逐渐析出凝固并形成脂质纳米粒，同时高效包载mRNA。再经缓冲液膜包超滤或透析除去残留的乙醇，中和缓冲液的pH值[9]。

图源丨小桔灯网

在欧洲，辉瑞-拜恩泰科直接找德国一家名为Knauer公司代工;在美国，拜登政府直接动用《国防生产法》(Defense Production Act，DPA)，让辉瑞快速采购到过滤乙醇的设备，莫德纳由于使用了自研的阳离子脂质，导致需要特别的设备，只能从零开始制造[10]，而这是拖延其量产进度的环节之一。

如果说脂质纳米颗粒的制造流程是莫德纳的第一重障碍，那么，对产业链把控能力偏弱，导致产量和交付量进一步下降，则是莫德纳最大的痛。

全产业链控制vs问题百出的代工

为了规避某些贸易保护主义政策(比如美国疫情期间很少将原料出口境外)，辉瑞-拜恩泰科、莫德纳纷纷在美国和欧洲建立了独立供应链和产线。

辉瑞毕竟是实力雄厚的“宇宙药厂”：在新冠疫情之前，就因生产13价肺炎球菌结合疫苗而成为全球“疫苗之王”，顺带成了全球最大的无菌供应商之一[11]。产业链信息显示，辉瑞在mRNA疫苗全产业链都有生产线，具有稳定的产业把控能力，加上拜恩泰科收购另一个跨国巨头诺华的制药厂[12]，可以保证其产业链不会因一家公司意外而断裂。

辉瑞-拜恩泰科制造mRNA新冠疫苗重要环节的产线分布情况。

资料丨皮尔森国际经济研究所[13]，制表丨果壳硬科技

莫德纳只涉足原料药生产，其余环节或者采购，或者外包给全球三大CDMO龙沙(Lonza)、康泰伦特(Catalent)、赛默飞世尔(Thermo Fisher Scientific)为代表的代工机构。因此，只要有一家关键代工厂掉链子，莫德纳的产品供应就会出问题。

莫德纳制造mRNA新冠疫苗重要环节的产线分布情况。

资料丨皮尔森国际经济研究所[13]，制表丨果壳硬科技

2021年，莫德纳遭遇“墨菲效应”：代工厂龙沙人手不足，莫德纳出货遇阻。

由于疫情持续，加上莫德纳合作方龙沙对疫苗需求预估不足(最初只招了70人)，导致才进入2021年第二季度，龙沙(Lonza)的欧洲工厂一直招不到足够的疫苗工人生产，为了再凑100名员工，它不得不多方求援：除了从本公司的其它产线调集工人，龙沙还请求瑞士政府放宽入境要求，甚至打算向另一大疫苗巨头葛兰素史克求助。但葛兰素史克当时不仅在自研新冠疫苗，还给诺瓦瓦克斯(Novavax)和Curevac生产疫苗，自己还在因为疫苗工人不足而挠头……最后，无奈的龙沙找到路透社刊文求助。[14]

实际上，供应链和人手不足是2021年疫苗行业的普遍现象，包括莫德纳在内的多家疫苗公司都因此陷入窘境。人手不足减缓了龙沙的生产进度，进而使莫德纳疫苗在2021年4月就开始出现交付延误，莫德纳CEO班塞尔甚至在公开场合毫不掩饰地抱怨。[15]

莫德纳的疫苗交付延误，在2021年第三季度达到新高。供应链糟糕到莫德纳官方也没了信心，并在2021年第三季度财报公告中将全年疫苗交付量调低至7亿~8亿剂，营收调低至为150亿美元~180亿美元[16]，而一个季度之前，莫德纳还乐观地预计，全年交付8亿~10亿剂，营收200亿美元。[17]

由于莫德纳在2021年第三季度财报中直接披露了供应链问题，并调低全年营收期望值，导致其股价在次日直接暴跌14%，市值蒸发超190亿美元。[18]

然而供应链的各种不足和延误，和辉瑞无关，在2021年第一季度末，辉瑞-拜恩泰科甚至将全年mRNA新冠疫苗的产能上调至25亿剂。

供应链只是莫德纳的显性问题，更深层的不足，可能要回溯得更早——现在请我们思考一个问题：前文所述的mRNA疫苗制造环节，同样是“曲速行动”照顾的公司，为什么拜登政府直接动用《国防生产法》特别照顾辉瑞，让它能快速采购到生产mRNA的关键设备?

这得从辉瑞的政治光谱讲起。

2

走钢丝：辉瑞政治加速器

美国制药巨头的政治取向，背后是美国两党相争的投射，辉瑞也不例外。

美国大公司的政治取向取决于产业政策，不同的政党主张各异：民主党主张全民医保，因此需要降低医疗费用，约束制药公司，而共和党则反对全民医保，总体有利于制药公司。因此，辉瑞、默沙东、诺华、葛兰素史克等医药巨头在进行政治捐款时，总体更偏向共和党。

再来看辉瑞。从1990年开始，辉瑞每两年公布一次政治捐献数据。历数17次双年报告，辉瑞有11次更偏共和党，而只有6次更偏民主党。

2014~2018年，辉瑞一直支持共和党。但到了2018年，因为美国制药巨头纷纷提高药价，气得时任总统特朗普发了一条推特大骂：“辉瑞和其他公司应该为他们无缘无故提高药品价格感到羞耻。”[19]，此后，辉瑞2019~2020年的政治捐款，明显转向支持民主党。

1990~2022年，辉瑞给两党的政治捐款数据，图源丨OpenSecrets [20]

而民主党总统拜登与辉瑞的渊源，则可追溯得更久远。其中将二者联系起来的关键人物是格雷格·西蒙(Greg Simon)。

格雷格·西蒙是游走于政商两界的活跃分子。1993~1997年，他担任美国副总统戈尔的首席国内政策顾问，此后成立游说公司“西蒙战略”(Simon Strategies);2000年短暂担任过戈尔竞选总统团队的顾问(后来戈尔在竞选中以极微弱优势输给了小布什)，2008年，为奥巴马-拜登过渡时期的卫生和公共服务审查小组主任;2009~2012年重回商界，他出任辉瑞全球政策与患者关系高级副总裁，2016年再入政界，他是时任副总统的拜登的“癌症登月计划”执行主任。[21]

得益于西蒙这个政商界“旋转门”，辉瑞和拜登情好日密。在拜登当选总统后的就任典礼上，辉瑞慷慨捐资100万美元[22](莫德纳2021年一整年的游说金额也不过55万美元)。而拜登也投桃报李，给辉瑞的面子和里子都没落下。

莫德纳历年政治游说金额，图源丨OpenSecrets[35]

比如，给辉瑞更多的政策倾斜。

从2020年8月“曲速行动”计划(Operation Warp Speed，OWS)实施后，疫苗、制药等供应链上的关键公司，会受到《国防生产法》的特殊关照，确保重点公司在生产时，可优先获得重要供应和关键器械零部件。这些重点公司共有18家，其中就包括辉瑞、莫德纳、阿斯利康、诺瓦瓦克斯、赛诺菲等疫苗公司。[23]

2020年初夏，美国政府与辉瑞谈判采购mRNA新冠疫苗，辉瑞CEO亲自上阵，与监管机构和白宫谈判，其疫苗最初要价100美元/剂，200美元/疗程。英国《金融时报》援引前政府官员的消息称，参与谈判的“曲速行动”负责人蒙塞夫·斯拉维(Moncef Slaoui)对该价格表示震惊，同时警告这是试图借新冠大流行发财。虽然最终成交价定为19.5美元/剂，但价格依然高于强生和阿斯利康的腺病毒载体疫苗。[24]

不独对美国，辉瑞在与各国政府谈判疫苗合同时，都表现出异乎寻常的强势。

PublicCitizens列出了9个国家的谈判资料援引公共公民获得药物计划(Public Citizen’s Access to Medicines program)主任彼得·梅巴杜克(Peter Maybarduk)的表态称，辉瑞“利用其控制的稀缺疫苗，从那些别无选择的人们那里获得特权”，并抨击其“对主权国家的主导地位，对全球大流行应对措施，都构成了根本性挑战”。[25]

PublicCitizens列出的9国谈判条款的版本时间，从2020年7月一直持续到2021年3月，辉瑞的强势如斯，拜登不可能不知情。但在2021年1月，拜登上台后，依然第一时间通过政策倾斜，扩大了对辉瑞的优先评级。

此举使辉瑞可以在供应链上有更大优势，这包括：优先获得脂质纳米颗粒(LNP)，优先获得灌装泵和切向流过滤撬装等关键设备部件。美国官方发言人也毫不掩饰地表示：“我们的第一个行动是为辉瑞提供更多的设备和物资，使他们能够提高产量和提供更多的疫苗。”[26]

拜登还特地赶到辉瑞的卡拉马祖(Kalamazoo)疫苗生产线参观，在现场讲话中，对辉瑞CEO阿尔伯特·博拉(Albert Bourla)赞誉有加[27]。为表亲密，半年后拜登在公开场合将博拉称为“乐于助人的好朋友”[28]，2021年末，拜登在接种辉瑞加强针时，也通过视频进行直播。

拜登称辉瑞CEO为“好朋友”，图源丨白宫官网[28]

不仅获得民主党的特殊照顾，民众也普遍认同辉瑞。由于强生、阿斯利康的疫苗出现不良反应，导致各国政府信任度不够，两家公司疫苗产量下降，而莫德纳交付又跟不上，真正不掉链子的只有辉瑞。

美国官方采购辉瑞、莫德纳新冠疫苗的记录和金额。

数据丨medicalcountermeasures.gov[29]

在不少美国人的认知中，辉瑞-拜恩泰科的新冠疫苗几乎就等于新冠疫苗本身。接种了新冠疫苗的美国人，包括前总统特朗普，如果接种了疫苗，会说“I got the Pfizer”。[30]

凭借mRNA新冠疫苗重回“疫苗之王”的宝座，辉瑞除了慧眼识金，及时与拜恩泰科达成合作，也自有其深厚手段。相比之下，原本就没有获得拜登政府特殊照顾的莫德纳，从研发阶段就显得有点“愣头青”。

3

莫德纳：得失寸心知

2020年7月，莫德纳高管与FDA、NIH及其外聘的科学家发生了多起争执。在媒体看来，有些争执属实没有必要，比如，政府专家坚持密切监测可能感染 新冠肺炎的试验参与者，以了解可能预示危险并发症的氧气水平变化，但莫德纳高管予以拒绝。

NIH原本希望能在在2020年7月10日之前启动大规模试验，但这些无谓的争论导致计划延误了两周。[31]

如果回溯莫德纳CEO影响下的公司文化，你大概就不会对这种事情感到意外了。

诺巴·阿费扬(Noubar Afeyan)，投资机构Flagship Pioneering的创始人，同时也是莫德纳的早期投资者、董事会主席，他曾屡次邀请史蒂芬·班塞尔(Stéphane Bancel)加盟，打理他的所投资的初创公司。班塞尔对绝大多数公司嗤之以鼻[32]，唯独对莫德纳公司情有独钟，于2011年出任该公司CEO，并在2012年为公司募到4000万美元融资。同年，制药巨头阿斯利康同意支付2.4亿美元，获得数十种尚未开发出来的mRNA的药物专利。[33]

班塞尔是一位融资大师，为了让莫德纳快速发展，他扬言五年内筹集10亿美元，2018年上市前筹集20亿美元。在这个数字超越了当时绝大多数创新药公司的极限。

在快速发展，快速融资的莫德纳，这位自负、控制欲强和对科学没有耐心的CEO建立了“相互指责”的企业文化，实验失败就会被骂乃至当场开除。作为一家生物科技公司，莫德纳不热衷于在《科学》或《自然》杂志上发表其工作成果，但喜欢以所有人都听得懂的硅谷风格，在CNBC、CNN之类的媒体上宣传mRNA技术。[34]

新冠疫情爆发后，辉瑞相对公开透明地公布或接受采访，介绍产业链与技术细节，莫德纳则低调了很多。这家公司似乎在逐渐克服CEO带来的性格缺陷，但不是全部——这也是为什么它为什么在接受美国政府5亿美元经费的情况下，还敢在设计临床试验方案时，跟政府对着干。

2020年12月11日，辉瑞-拜恩泰科新冠疫苗获得FDA紧急使用授权(EUA)，一周后，莫德纳的疫苗获得紧急使用授权;

2021年8月23日，辉瑞-拜恩泰科新冠疫苗获得FDA正式批准，而莫德纳的疫苗获得正式批准，则要到2022年1月31日了。

mRNA新冠疫苗之战，最大的考验是供应链，因此莫德纳输给辉瑞，并不让人意外。不过在辉瑞-拜恩泰科与莫德纳的竞争中，仍有一些深层问题值得思考——

比如，新兴生物科技公司，走自产模式更赚钱，或者成为传统巨头的合作伙伴，合作模式拯救世界，哪种路线更成功?是拿政府的钱，在研发时妥协，还是像辉瑞一样拒绝政府投钱，在研发时拥有更高自由度?

References：

[1]莫德纳2021年财报 https://investors.modernatx.com/news/news-details/2022/Moderna-Reports-Fourth-Quarter-and-Fiscal-Year-2021-Financial-Results-and-Provides-Business-Updates/default.aspx

[2]辉瑞2021年财报https://s28.q4cdn.com/781576035/files/doc_financials/2021/q4/Q4-2021-PFE-Earnings-Release.pdf

[3] Gaviria, M., Kilic, B. A network analysis of COVID-19 mRNA vaccine patents. Nat Biotechnol 39, 546–548 (2021). https://doi.org/10.1038/s41587-021-00912-9

[4] 张言：全球mRNA疫苗专利一览. 医药魔方. 2022-1-20 https://www.pharmcube.com/index/news/article/8750

[5] Pfizer and BioNTech to Co-Develop Potential COVID-19 Vaccine https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-co-develop-potential-covid-19-vaccine

[6] Pfizer and BioNTech Announce Further Details on Collaboration to Accelerate Global COVID-19 Vaccine Development https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-announce-further-details-collaboration

[7] Reuters：Moderna loses challenge to Arbutus patent on vaccine technology https://www.reuters.com/article/us-moderna-patent-idUSKCN24O2XY

[8] Exploring the Supply Chain of the Pfizer/BioNTech and Moderna COVID-19 vaccines https://blog.jonasneubert.com/2021/01/10/exploring-the-supply-chain-of-the-pfizer-biontech-and-moderna-covid-19-vaccines/

[9] 小桔灯网. mRNA疫苗传递技术纳米脂质粒LNP的前世今生 https://mp.weixin.qq.com/s/SJqxOdn3TLuS7kuAlCnvhw

[10] Christopher Rowland. Why grandparents can’t find vaccines: Scarcity of niche biotech ingredients. The Washington Post. 2021-2-18 https://www.washingtonpost.com/business/2021/02/18/vaccine-fat-lipids-supply/

[11] Pfizer：COVID-19 Vaccine U.S. Distribution Fact Sheet https://www.pfizer.com/news/articles/covid_19_vaccine_u_s_distribution_fact_sheet

[12] BioNTech：BioNTech to Acquire GMP Manufacturing Site to Expand COVID-19 Vaccine Production Capacity in First Half 2021 https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/biontech-acquire-gmp-manufacturing-site-expand-covid-19-vaccine/

[13] Peterson Institute for International Economics. How COVID-19 vaccine supplychains emerged in the midst of a pandemic https://www.piie.com/sites/default/files/documents/wp21-12.pdf

[14] Reuters：Help wanted: Lonza seeks workers to lift Moderna vaccine output https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/switzerlands-lonza-boost-production-moderna-covid-19-vaccine-2021-04-29/

[15] FirecePharma：The next big COVID-19 bottleneck? A shortage of trained vaccine workers, experts say https://www.fiercepharma.com/manufacturing/next-big-covid-19-bottleneck-a-shortage-trained-vaccine-workers-pharmas-and

[16] 莫德纳2021年第三季度财报 https://investors.modernatx.com/news/news-details/2021/Moderna-Reports-Third-Quarter-Fiscal-Year-2021-Financial-Results-and-Provides-Business-Updates-11-04-2021/default.aspx

[17] 莫德纳2021年第二季度财报 https://investors.modernatx.com/news/news-details/2021/Moderna-Reports-Second-Quarter-Fiscal-Year-2021-Financial-Results-and-Provides-Business-Updates-08-05-2021/default.aspx

[18] FirecePharma：Shipping delays, supply chain expansions ding Moderna's COVID-19 vaccine business https://www.fiercepharma.com/pharma/shipping-delays-supply-chain-expansion-ding-moderna-s-covid-19-vaccine-business

[19] Politico：Trump criticizes Pfizer following price increase https://www.politico.com/story/2018/07/09/trump-criticizes-pfizer-674611

[20] OpenSecrets：Pfizer-Total Contributions by Party of Recipient https://www.opensecrets.org/orgs/pfizer-inc/totals?id=D000000138

[21]Greg Simon https://theforum.sph.harvard.edu/expert-participants/greg-simon/

[22] Reuters：Pfizer, unions, others donated $61.8 mln for Biden's inaugural https://www.reuters.com/world/us/pfizer-unions-others-donated-618-mln-bidens-inaugural-2021-04-21/

[23] DividsHub：Defense Production Act is shot in the arm for Warp Speed’s mission https://www.dvidshub.net/news/386211/defense-production-act-shot-arm-warp-speeds-mission

[24] FT：The inside story of the Pfizer vaccine: ‘a once-in-an-epoch windfall https://www.ft.com/content/0cea5e3f-d4c4-4ee2-961a-3aa150f388ec

[25] PublicCitizens：Report: How Pfizer Silences World Governments in Vaccine Negotiations https://www.citizen.org/news/report-how-pfizer-silences-world-governments-in-vaccine-negotiations/

[26] SupplyChainDive：Pfizer gets boost from DPA, adds suppliers to make 2B vaccine doses https://www.supplychaindive.com/news/pfizer-vaccine-covid-expanding-manufacturing-capacity-dpa-biden/594680/

[27] TheWhiteHouse：Remarks by President Biden at Pfizer Manufacturing Site https://www.whitehouse.gov/briefing-room/speeches-remarks/2021/02/19/remarks-by-president-biden-at-pfizer-manufacturing-site/

[28] TheWhiteHouse：Remarks by President Biden at Virtual Global COVID-⁠19 Summit https://www.whitehouse.gov/briefing-room/speeches-remarks/2021/09/22/remarks-by-president-biden-at-virtual-global-covid-19-summit/

[29] BARDA’s Expanding：COVID-19 Medical Countermeasure Portfolio https://www.medicalcountermeasures.gov/app/barda/coronavirus/COVID19.aspx?filter=vaccine

[30] Trump: 'I got the Pfizer' https://finance.yahoo.com/news/donald-trump-i-got-the-pfizer-125703879.html

[31] Reuters：Exclusive: Moderna spars with U.S. scientists over COVID-19 vaccine trials https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-moderna-exclusive/exclusive-moderna-spars-with-u-s-scientists-over-covid-19-vaccine-trials-idUSKBN2481EU

[32] Dolgin, E. Business: The billion-dollar biotech. Nature 522, 26–28 (2015). https://doi.org/10.1038/522026a

[33] STAT：The story of mRNA: How a once-dismissed idea became a leading technology in the Covid vaccine race https://www.statnews.com/2020/11/10/the-story-of-mrna-how-a-once-dismissed-idea-became-a-leading-technology-in-the-covid-vaccine-race/

[34] STAT：Ego, ambition, and turmoil: Inside one of biotech’s most secretive startups https://www.statnews.com/2016/09/13/moderna-therapeutics-biotech-mrna/

[35] Annual Lobbying by Moderna Inc https://www.opensecrets.org/federal-lobbying/clients/summary?cycle=2021&id=D000073555

编者按：本文转载自微信公众号：果壳硬科技(微信公众号：guokr233)，作者：李拓，策划：果壳硬科技团队